□ 中国医药报记者  落楠 

    “由国家食品药品监管总局委托中国医药包装协会开展的‘药包材变更研究项目’草稿已经完成，在此我们想征求在座企业的意见，对草稿进行进一步完善。”在近日于北京召开的药包材与药品关联审评审批讨论会上，面对300余位来自制剂企业、药包材企业及检验设备企业的参会代表，中国医药包装协会秘书长蔡弘说。

    现在距CFDA发布《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》已近一年。随着药包材与药用辅料审评审批制度与国际接轨，我国药包材行业正在酝酿着新变局。与会的企业代表和专家普遍认为，在制剂企业的药包材供应商管理和药审部门的审评审批中， “风险”已经成为重要的评价因素。

    制剂企业基于风险的取舍

    “药品生产企业成为药品质量主体责任的***负责人，制剂企业对选择的包材负责，包材企业对申报材料的真实性负责，这是我们制定指南的一个基本原则。”在讨论会上，蔡弘同时为包材企业预警，“关联审评后，制剂企业对包材的选择会更为严格。药包材企业必须接受的现实是，如果包材产品存在较大的风险，达不到制剂企业的要求，极有可能面临出局的风险。”

    这或许并不是危言耸听。苏州百特医疗用品有限公司（以下简称百特）和西安杨森制药有限公司（以下简称西安杨森）在介绍对药包材变更及供应商管理时，均表达了对药包材“风险”的关注与控制。

    来自百特医疗产品研发中心的王海涛博士展示了百特的药包材相关变更风险评估流程。在涉及供应商名称、地址、包材原材料等近20种变更中，要进行6~19种不同项目的评估，而无论何种变更，质量评估、风险评估和供应商质量评估都是必须进行的项目。具体到技术环节，以溶液袋膜聚丙烯变更为例，百特将从物理性能评估、功能性评估、无菌保证评估、化学评估、生物相容性评估和溶液相容性评估测试等方面，综合分析包材变更对密闭性、析出成分等因素的影响，评价变更的风险。在整个评估的流程中，如果前序环节没有足够的数据支撑其有效性，百特将在后续环节进行大量研究，以验证这种“不等效”对产品质量的影响，以及是否需要开发新工艺。“我们所做的所有评估工作，是为了确保包材变更对产品安全性没有任何的不良影响。”王海涛总结道。

    与百特类似，西安杨森在变更包材上也进行严格把关。西安杨森质量认证部经理张倩倩介绍，如果变更的等效性在评估、现场审核和其后的三批样品验证环节无法证明其等效性，则西安杨森可能会选择新的供应商。

    药审部门基于风险的审评

    “可能有业内同行认为，药审部门在包材审评时是按照同一尺度进行，这是一种不正确的认识。”国家食品药品监督管理总局药品审评中心（CDE）蒋煜纠正，“CDE在审评时一直秉持风险控制的理念，在对包材产品质量把控性进行风险分析的基础上进行审评。”

    蒋煜介绍，基于来源分析，判断一种包材是否为高风险用途包材，主要看其用于制剂的给药途径，及包材的来源、使用和质控经验。参考《总局关于药包材药用辅料与药品关联审评审批有关事项的公告》，高风险药包材一般包括用于吸入制剂、注射剂、眼用制剂的药包材，新材料、新结构、新用途的药包材，以及总局根据监测数据特别要求监管的药包材。“直接接触口鼻的制剂风险等级较高，目前认识不够充分的包材风险等级也较高。”他归纳总结道。

    “基于风险评估对药包材开展技术审评的基本逻辑是，药包材不仅要符合包材本身的质量要求，还要符合制剂的质量要求，审评的主线是以制剂为主选择合适的包材，而不是以包材来匹配制剂，因为符合质量要求的包材不一定符合制剂的要求。”蒋煜介绍，曾经有某企业的人重组促血红细胞生成素与预填充式注射器包装系统不相容，导致使用者中纯红细胞再生障碍性贫血（PCRA）发生率增加。“产品上市多年后，企业替换稳定剂，用聚山梨酯80替代人血清白蛋白，结果发生了PCRA增加的状况。后来企业调查发现，是由于聚山梨酯80从预填充式注射器的无涂层橡胶组分中浸出了少量的硫化剂，***终用含氟聚合物涂层组件替代橡胶组件来解决问题。”蒋煜认为，这个极端案例说明了关联审评的重要性，也说明了制剂企业必须对产品质量负***责任。

    包材企业的责任并未减轻

    在关联审评中，制剂企业是产品质量***责任人。但业内普遍认为，这并不意味着包材企业的责任减轻，在配合企业研究、提高产品质量方面，包材企业的角色不容缺位。

    “关联审评审批制度给制剂企业和包材企业创造了密切合作和技术交流的机会，从而更好地确保药品质量和用药安全。在这个过程中，包材企业同样要对制剂企业负责，管控好药包材的变更，与制剂企业一道采取科学的评估手段，避免药包材的变更给药物带来不良影响。”王海涛如此表示。

    张倩倩的表述则更为直接而具体，“在确认变更实施方案时，如果供应商进行研究并给制剂企业提供更多的信息，会便于制剂企业快速做出判断，缩短变更评价的周期。”

    而从审评部门的角度看，包材企业对制剂企业的研究进行辅助和支持同样必不可少。“制剂CTD文件中要求制剂企业描述针对所选用包材进行的支持性研究，提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性，但如果没有包材企业给制剂企业提供必要的信息作为支持，很多研究难以进行。”蒋煜解释，“制剂企业很难找到开展工作的方向，可能会有大海捞针的感觉。”

    另有业内人士认为，关联审评给了包材企业一个提升质量的机会。一位业内人士说：“现在很多包材企业觉得没有需要变更的地方，但其实包材企业对以前用了什么材料、中间有没有原材料变化没有足够的认识，正好借这次机会（关联审评）补课。”